К м холиноблокаторам относятся

М-холиноблокаторы М-ХБ или М-холинолитики — это группа веществ и их препаратов, которые снижают тонус гладких мышц, находящихся в стенках ЖКТ, уменьшают работу пищеварительных желёз и продукцию соляной кислоты. Эти эффекты нашли применение в гастроэнтерологии — с их помощью лечат язвенную болезнь, гастрит с повышенной кислотностью, устраняют болезненные спазмы. Также используются в офтальмологии, кардиологии, пульмонологии.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения проблем со здоровьем, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему - начните с программы похудания. Это быстро, недорого и очень эффективно!


Узнать детали

М-холиноблокаторы: список препаратов и их показания к применению в гастроэнтерологии

Источник: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1. Редактор : профессор А. Гилман Изд. Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1 природные алкалоиды атропин и скополамин, 2 полусинтетические производные этих алкалоидов, отличающиеся от исходных веществ фармакокинетическими свойствами, 3 синтетические соединения, некоторые из которых обладают избирательностью по отношению к тем или иным подтипам М-холинорецепторов.

Последние два препарата используют для ингаляций при бронхиальной астме и XОЗЛ. Средства третьей группы с относительной избирательностью по отношению к подтипам М-холинорецепторов включают пирензепин, в некоторых странах используемый при язвенной болезни, и толтеродин, применяемый при недержании мочи.

Все эти средства препятствуют связыванию ацетилхолина с М-холинорецепторами на гладких мышцах, кардиомиоцитах и железистых клетках, а также на постганглионарных и центральных нейронах. Как правило, они мало влияют на N-холинорецепторы. Исключение составляют четвертичные аммониевые основания, которые могут в известной степени препятствовать передаче возбуждения в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах.

В ЦНС коре головного мозга, подкорковых структурах, спинном мозге ацетилхолин действует на оба типа холинорецепторов. В высоких токсических дозах атропин и сходные с ним вещества вызывают возбуждение ЦНС, сменяющееся торможением.

Четвертичные аммониевые основания плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому на ЦНС почти не влияют. Разные органы по-разному чувствительны даже к неизбирательным М-холиноблокаторам табл. Так, атропин в малых дозах подавляет секрецию слюнных и трахеобронхиальных желез и потоотделение.

В больших дозах он вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации и тахикардию. В еще более высоких дозах атропин блокирует парасимпатические влияния на мочевой пузырь подавляет мочеиспускание и кишечник снижает его тонус и перистальтику. Наконец, в очень больших дозах он подавляет секрецию и моторику желудка. Таким образом, те дозы атропина и большинства сходных с ним М-холиноблокаторов, которые снижают секрецию желудка и моторику ЖКТ, почти наверняка будут подавлять слюноотделение, аккомодацию и мочеиспускание.

Такие различия в чувствительности органов к атропину, видимо, связаны не с его разным сродством к М-холинорецепторам разных тканей атропин — неизбирательный М-холиноблокатор , а скорее с тем, какую роль играют в регуляции этих органов парасимпатические нервы, интрамуральные нейроны и местные рефлексы. Атропин — это классический М-холиноблокатор, и влияния многих используемых в клинике препаратов данной группы отличаются от влияний атропина чисто количественно.

Строго избирательных то есть действующих только на один подтип М-холинорецепторов М-холиноблокаторов нет — исключение не составляет даже пирензепин. Особенности некоторых средств этой группы могут быть обусловлены соотношением между блокирующими влияниями на разные подтипы М-холинорецепторов. Атропин и скополамин — это алкалоиды растений семейства пасленовых Solanaceae , в частности красавки обыкновенной, или красавки белладонны.

Свойства этого растения были известны уже в Древней Индии и использовались врачами на протяжении многих столетий. Во времена Римской империи и средних веков им нередко пользовались отравители.

Именно поэтому Линней назвал красавку обыкновенную At гора belladonna: Атропос в греческой мифологии — это старшая из богинь судьбы, перерезающая в назначенный час нить жизни.

Атропин, или d,l-гиосциамин, содержится также в дурмане вонючем Datura stramonium , а скополамин l-гиосцин — в белене Hyoscyamus niger. В Индии дым от горящих листьев и корней дурмана вонючего использовали для лечения бронхиальной астмы. Британские колонисты заметили этот ритуал, и в начале х гг. Подробное изучение этих веществ началось в г. В г. Бецольд и Блебаум показали, что атропин блокирует действие блуждающих нервов на сердце, а через 5 лет Гейденгайн обнаружил, что он подавляет также секрецию слюны, вызванную раздражением барабанной струны.

В настоящее время получено множество полусинтетических производных алкалоидов белладонны и синтетических М-холиноблокаторов. Главная цель разработки таких препаратов — добиться выраженного влияния на ЖКТ и мочевой пузырь, сведя к минимуму сухость во рту и расширение зрачков. Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты троповой кислоты и спиртов тропина тропанола или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 рис.

Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид метскополамина бромид и гоматропина метилбромид.

Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований.

Так, троловая кислота и тропин сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию усиливает N-холиноблокируюшее действие.

Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо. Явная сухость во рту; жажда; тахикардия иногда с предшествующей брадикардией ; умеренное расширение зрачков.

Резкая тахикардия; сердцебиение; резкая сухость во рту; значительное расширение зрачков; некоторая нечеткость зрения при рассматривании близко расположенных предметов. Все перечисленные проявления, но еше более выраженные; затрудненные глотание и речь; беспокойство; утомляемость; головная боль; сухая горячая кожа; затрудненное мочеиспускание; ослабленная перистальтика.

Все перечисленные проявления, предельно выраженные; быстрый слабый пульс; радужка почти не видна; резкая нечеткость зрения; сухая горячая красная кожа; атаксия; возбуждение; галлюцинации и делирий; кома. И у троповой, и у миндальной кислоты имеется асимметричный атом углерода на рис. Скополамин представляет собой l-гиосцин; d-гиосцин значительно менее активен.

Атропин — это образующаяся при экстракции рацемическая смесь d,l-гиосциамин ; М-холинеблокирующее действие обусловлено почти исключительно l-гиосциамином. Строение синтетических М-холиноблокаторов может быть самым различным, но их пространственная структура соответствует соотношению между ароматической кислотой и атомом азота в молекуле природных алкалоидов. М-холиноблокаторы конкурируют с ацетилхолином и другими М-холиностимуляторами за М-холинорецепторы.

Полагают, что собственно участком связывания всех этих веществ служит карман, образованный несколькими из семи трансмембранных доменов рецептора; подобный карман, как недавно показано, образуется трансмембранными доменами родопсина для связывания ретиналя гл.

Считается также, что аспарагиновая кислота в N-концевой области третьего трансмембранного домена, имеющаяся у всех 5 подтипов М-холинорецепторов, образует ионную связь с азотом ацетилхолина и М-холиноблокаторов Wees, ; Caulfield and Birdsall, Поскольку все перечисленные вещества — это конкурентные блокаторы М-холинорецепторов, их эффект может преодолеваться высокими концентрациями ацетил-холина.

М-холиноблокаторы хуже подавляют реакции на раздражение постганглионарных холинергических нервов, чем на введение эфиров холина. Это может быть обусловлено тем, что в холинергических синапсах ацетилхолин выбрасывается прямо к халинорецепторам и его концентрация у этих рецепторов очень высока. Между М-холиноблокирующими эффектами атропина и скололамина есть количественные различия, и особенно они касаются влияний на ЦНС.

Атропин в терапевтических дозах почти не оказывает таких влияний; скополамин же обладает выраженным центральным действием даже в низких дозах. Видимо, эти различия обусловлены большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера для скололамина. Именно из-за этих особенностей атропин применяют гораздо чаще.

Центральные эффекты атропина в терапевтических дозах 0,5— 1 мг сводятся лишь к умеренному повышению парасимпатического тонуса вследствие возбуждения центров продолговатого мозга и вышележащих отделов.

В токсических дозах он оказывает возбуждающее влияние, проявляющееся беспокойством, возбудимостью, нарушением ориентации, галлюцинациями и делирием см. Под действием еще больших доз возбуждение сменяется торможением; paзвиваются кома и параличи и затем — дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность.

Скополамин уже в терапевтических дозах оказывай тормозящее действие на ЦНС, проявляющееся сонливостью, амнезией, утомляемостью и снижением доли быстрого сна а следовательно, сном без сновидений. Кроме того, он вызывает эйфорию, в связи с чем встречает злоупотребление этим препаратом.

В связи с седативнык действием скополамин пытались использовать для премедикации или совместно с другими средствами для общей анестезии, однако оказалось, что на фоне сильной боли он может в обычных дозах вызывать возбуждение, беспокойство, галлюцинации и делирий то есть действовать подобно атропину в токсических дозах. Скополамин довольно эффективно предупреждает укачивание -благодаря действию на кору головного мозга или вестибулярный аппарат.

Алкалоиды белладонны и другие М-холиноблокаторы издавна применялись при паркинсонизме. Довольно эффективным может быть их сочетание с леводофой. Кроме того, их используют при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками. Те из нейролептиков, которые сами по себе обладают выраженным М-холинеблокирующим действием Richel-son, , реже вызывают экстрапирамидные расстройства. Вегетативные нейроны.

Передача возбуждения в вегетативных ганглиях осуществляется путем действия ацетилхолина на N-холинорецепторы. Кроме того, ацетилхолин и другие холиностимуляторы вызывают так называемый медленный ВПСП, действуя на М1-холинорецепторы постганглионарных нейронов. Этот эффект особенно чувствителен к блокаде пирензепином. Пока неясно, как влияет медленный ВПСП на передачу возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях, но некоторые реакции на пирензепин эффекторных органов свидетельствуют о том, что М1-холинорецепторы могут играть в этой передаче модулирующую роль Caulfield, ; Eglen et al.

Пирензепин тормозит секрецию кислоты в желудке в дозах, почти не влияющих на слюноотделение и ЧСС. Поскольку М-холинорецепторы обкладочных клеток особо высоким сродством к пирензепину не обладают, считается, что действие его опосредовано блокадой М1 -холинорецепторов интрамуральных нейронов Eglen et al.

Способность пирензепина тормозить расслабление нижнего пищеводного сфинктера, видимо, тоже обусловлена блокадой М-холинорецепторов постганглионарных нейронов, а не самого пищевода. Наконец, блокада парасимпатических постганглионарных нейронов может вносить определенный вклад в действие М-холиноблокаторов на сердце и легкие Barnes, ; Wellsteinand Pitschner, На окончаниях симпатических и парасимпатических нейронов имеются пресинаптические М-холинорецепторы разных подтипов.

Их блокада приводит к повышению высвобождения медиатора. Таким образом, неизбирательные М-холиноблокаторы могут, с одной стороны, препятствовать действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, но с другой — увеличивать его выделение.

Итак, М-холиноблокаторы могут влиять на разные отделы постганглионарных нейронов, и поэтому конечную реакцию на эти препараты иногда предсказать непросто. Если блокада постсинаптических рецепторов на эффекторных органах аналогична устранению парасимпатических влияний, то блокада рецепторов на постганглионарных нейронах в вегетативных ганглиях или пресинаптических рецепторов на окончаниях этих нейронов может приводить к необычным эффектам.

М-холиноблокаторы устраняют реакцию сфинктера зрачка и ресничной мышцы на холинергические воздействия гл. Из-за расширения зрачка возникает светобоязнь, а из-за паралича аккомодации установки хрусталика на рассматривание отдаленных предметов близко расположенные предметы воспринимаются нечеткими и иногда уменьшенными. Зрачковые реакции на свет и конвергенцию подавляются. Все эти явления наблюдаются как при местном, так и при системном применении М-холиноблокаторов.

В то же время атропин при системном введении в обычных дозах 0,6 мг мало влияет на глаза, тогда как действие скополамина выражено достаточно сильно. При закапывании в глаз действие обоих препаратов длительное — аккомодация и зрачковые реакции могут полностью восстановиться лишь через 7—12 сут. Отличие М-холиноблокаторов от симпатомиметиков как средств, расширяющих зрачок, заключается в том, что последние не вызывают паралича аккомодации. Действие на глаза атропина может быть полностью или частично устранено соответствующими дозами пилокарпина, эфиров холина, физостигмина и дифлоса.

При системном введении М-холиноблокаторы мало влияют на внутриглазное давление.

М-холиноблокаторы различают по силе и длительности действия: короткого диагностического - Тропикамид Мидриацил и длительного лечебного действия - атропин , циклопентолат Цикломед , скополамин, гоматропина метилбромид. Также к данной группе препаратов относится комбинированный препарат Мидримакс.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат , скополамина гидробромид , платифиллина гидротартрат алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.

Четвертичные амины - метоциния йодид метацин , пирензепин гастроцепин , гастрил , ипратропия бромид атровент получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы.

Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы ацетилхолина , и начинают преобладать симпатические влияния.

Расширение зрачка мидриаз , повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении. Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения дальнозоркость : больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.

Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи , снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела гипертермия. Учащение пульса тахикардия как следствие ослабления прекращения вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов спазмолитическое действие.

Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков.

Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз спутанность сознания , бред, галлюцинации.

Скополамин , напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства головокружение, нарушение равновесия. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин , платифиллин , метацин. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют атровент ингаляционно, поскольку он практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника , нарушение функций центральной нервной системы , проявляются со значительно меньшей вероятностью.

Иногда для лечения бронхиальной астмы используют метацин и платифиллин. Метацин сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает центральных эффектов не проникает через гематоэнцефалический барьер - четвертичный амин.

Платифиллин , помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическим действием и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими и успокаивающими свойствами.

Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы , он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому уменьшению болевого синдрома. Применяют атропин , платифиллин действует слабее атропина , но менее выражены побочные эффекты - тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления ; метацин меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин , действует на глаз; пирензепин гастроцепин.

М-холинорецепторы имеют несколько подтипов М 1 , M 2 , М 3 и др. Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы.

Так, пирензепин гастроцепин блокирует M 1 -холинорецепторы интрамуральных ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока.

Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.

В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларингои бронхоспазм , рефлекторная брадикардия. Применяют атропин , скополамин и особенно метацин , так как он слабее влияет на глаз легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза и сердце, а по бронхолитическому эффекту превосходит атропин.

Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок мидриаз и парализуют аккомодацию, их используют для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного действия, например, платифиллин 5- 6 ч. Напротив, при остром воспалении ириты , иридоциклиты и др. Естественно, повышенное внутриглазное давление глаукома исключает применение этих препаратов.

Вестибулярные расстройства головокружение, тошнота , нарушение равновесия , синдром Меньера, морская и воздушная болезнь. Применяется скополамин и гиосциамин. Отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Применяются большие дозы атропина. М-холиноблокаторы атропин , метацин , скополамин используются при операциях для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва. Иногда М-холиноблокаторы назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением, например, при болезни Паркинсона.

При передозировке отравлениях М-холиноблокаторов отмечается сухость и гиперемия кожных покровов гипертермия , сухость в полости рта и глотки затрудняется глотание, речь , нарушается аккомодация больной плохо видит , максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс тахикардия , замедляется перистальтика запор. При отравлении атропином или содержащими его растениями белена, красавка к этим симптомам добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз , а в тяжелых случаях - судороги.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При передозировке препаратов этой группы назначение М-холиномиметиков неэффективно, так как М-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами односторонний антагонизм. При отравлении атропином внутривенно дробно вводят физостигмин антихолинэстеразное средство , хорошо проникающее в центральную нервную систему.

Он снимает психические расстройства , нормализует дыхание и сердечный ритм. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с отравлениями удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция элиминации яда, поддержание жизненно важных функций - при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез, гемосорбцию.

Фармакология, под. Крылова и В. Листать назад. Листать вперед.

Холиноблокаторы. Средства, блокирующие холинорецепторы

Ботулинический токсин вызывает протеолиз белков мембраны везикул синаптобревины и белков пресинаптической мембраны синтаксины , поэтому препятствует соединению везикул с пресинаптической мембраной; нарушается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. Ботулинический токсин A Botulinum A toxin; ботокс применяют при блефароспазме, спастической кривошее, спастичности после инсульта. Препарат вводят в спазмированные мышцы, после чего наступает их длительное в течение 4—6 месяцев расслабление.

Ботокс используют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят расслабление мышц и разглаживание морщин. В случае передозировки ботокс может вызывать угнетение дыхания. М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам являются антагонистами, то есть обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию агонистов. Таким образом, в отсутствии агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов.

Их действие проявляется в устранении действия веществ, которые стимулируют М-холинорецепторы. В условиях целого организма М-холииоблокаторы устраняют действие ацетилхолина, который выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон.

Другими словами, М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической иннервации, и их фармакологические эффекты противоположны эффектам возбуждения парасимпатической иннервации. К М-холиноблокаторам относятся атропин, препараты белладонны, скополамин, гиосцин, тропикамид, циклопентолат, ипратропий, тиотропий, платифиллин, пирензепин, толтеродин, оксибутинин, троспий, прифиний, метоциний, тригексифенидил.

Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами.

Атропин Atropine — алкалоид, который содержится в белладонне красавке , дурмане, белене. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При использовании атропина в виде глазных капель действие на глаз продолжается около семи дней. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки блок М 3 -холинорецепторов : круговая мышца радужки расслабляется, преобладает сокращение радиальной мышцы радужки — зрачок расширяется.

Максимальный эффект развивается через 30—40 мин; длительность действия — 7—10 дней. В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме!

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную ресничную мышцу блок М3-холинорецепторов : цилиарная мышца расслабляется; натягивается циннова связка ресничный поясок , хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения ближние предметы кажутся расплывчатыми ; характерна микропсия видение предметов в уменьшенном размере.

Максимальный эффект развивается через 60— мин; длительность действия — 6—10 дней. Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации вагуса на синоатриальный узел блок М 2 -холинорецепторов ; повышается автоматизм синоатриального узла — сокращения сердца учащаются.

В связи с тем что атропин стимулирует центры вагуса, вначале особенно при парентеральном введении атропин может вызывать брадикардию. Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации вагуса на атриовентрикулярный узел блок М 2 - холинорецепторов ; облегчается проводимость атриовентрикулярного узла.

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря блок М 3 -холинорецепторов : происходит расслабление гладких мышц указанных органов. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на железы блок М 3 -холинорецепторов : уменьшается секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка, поджелудочной железы.

Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной холинергической симпатической иннервации на потовые железы блок М 3 -холинорецепторов ; потоотделение уменьшается. Кроме того, атропин блокирует М 3 -холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М 3 -холинорецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус кровеносных сосудов не меняется.

В то же время атропин устраняет сосудорасширяющее действие веществ, которые стимулируют М 3 -холинорецепторы рис. Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расширении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика.

Атропин можно использовать для исследования глазного дна расширение зрачков или определения истинной рефракции глаза определение преломляющей способности хрусталика при параличе аккомодации. Но длительность действия атропина на глаз — около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например тропикамид действует около 4 ч. Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Атропин эффективен при кишечной колике болезненные спазмы кишечника , менее — при печёночной колике, мало — при почечной колике. Атропин применяют при гиперсаливации при глистных инвазиях, отравлении солями тяжёлых металлов.

Способность атропина уменьшать секрецию трипсиногена поджелудочной железы используют при лечении острого панкреатита при этом заболевании трипсиноген превращается в трипсин не в двенадцатиперстной кишке, а в ткани поджелудочной железы и разрушает её. Атропин используют в порядке премедикации перед хирургическими операциями для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхиальных желез. Атропин применяют при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразиыми средствами.

Атропин противопоказан при глаукоме , а также при нарушениях мочеиспускания, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Для отравления атропином характерны психическое и двигательное возбуждение, расширенные зрачки, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температуры, особенно у детей , нарушение мочеотделения необходима катетеризация мочевого пузыря.

При более тяжёлом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред.

В очень тяжёлых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Особенно чувствительны к токсическому действию атропина дети до десяти лет смертельные дозы для детей — 5—10 мг. Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам. Поэтому М-холиномиметики мало эффективны при отравлениях атропином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно.

Применяют также аминостигмин. В остальном лечение симптоматическое. Для уменьшения возбуждения применяют бензодиазепины диазепам и др. При необходимости следует проводить искусственное дыхание. Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез. Белладонны корни и листья radices et foliorum Belladonnae; красавка содержат атропин.

Препараты белладонны — настойку и экстракты сухой и густой , назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков при холецистите, желчно-каменной болезни. Экстракты белладонны назначают также в ректальных суппозиториях. Скополамин Scopolamine — алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии.

По химическому строению и фармакологическим свойствам скополамин сходен с атропином. После применения скополамина в виде глазных капель максимальный мидриаз достигается через 20—30 мин, а максимальная циклоплегия — через 30—60 мин; длительность действия — 3—7 дней. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчётливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как успокаивающее и амнестическое средство. В практической медицине используют угнетающее влияние скополамина на вестибулярный аппарат.

Скополамин применяют при вестибулярных расстройствах головокружение, нарушения равновесия, походки , для профилактики болезни движения морская и воздушная болезнь. Скополамин входит в состав таблеток Аэрон, которые применяют перед морскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток — около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему ТТС со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом.

Кроме того, скополамин применяют в тех же случаях, что и атропин, — перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства. Гиосцина бутилбромид Hyoscine butylbromide; бускопан назначают в таблетках или ректальных суппозиториях при спастических состояниях желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей кишечная, печёночная колики , при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при альгодисменорее.

Тропикамид Tropicamide применяют в офтальмологической практике в глазных каплях для исследования глазного дна и определения истинной рефракции глаз. Расширение зрачков наступает через 5—10 мин. Максимальный мидриаз и циклоплегия достигаются через 20—45 мин. Длительность действия — 2—4 ч; полное восстановление исходной величины зрачков достигается через 6 ч. Циклопентолат Cyclopentolate; цикломед используют в офтальмологической практике для исследования глазного дна и определения рефракции глаз.

Длительность действия препарата — около 24 ч. Ипратропия бромид Ipratropium bromide; атровент — бронхорасширяющее средство. Четвертичное аммониевое соединение полярное соединение , поэтому при ингаляционном применении действует в основном на бронхи, относительно мало всасывается в кровь и не оказывает существенного системного действия.

Блокирует М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы. Бронхорасширяющее действие связано с блокадой М 3 -холинорецепторов гладких мышц бронхов. В то же время блокада пресинаптических М 2 -холинорецепторов способствует высвобождению ацетилхолина и таким образом ослабляет бронхорасширяющее действие ипратропия. Применяют ипратропий ингаляционно 4 раза в сутки в виде раствора для ингаляций или дозированного аэрозоля при бронхиальной астме и других бронхоспастических заболеваниях лёгких.

Из побочных эффектов отмечают тошноту, сухость во рту. Нежелательно применять препарат при закрытоугольной глаукоме, задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Тиотропия бромид Tiotropium bromide; спирива — бронхорасширяющее средство, сходное по свойствам с ипратропием четвертичное аммониевое соединение. Применяют в виде порошка для ингаляции 1 раз в сутки. В отличие от ипратропия препарат длительно блокирует М 1 - и М 3 -холинорецепторы и относительно мало влияет на М 2 -холинорецепторы быстро диссоциирует от М 2 -холинорецепторов. В связи с этим тиотропий не увеличивает высвобождение ацетилхолина в холинергических синапсах бронхов, поэтому более эффективен по сравнению с ипратропием.

Применяют тиотропий в качестве бронхорасширяющего средства при ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь лёгких. Платифиллин Platyphylline — алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблокирующей активности для платифиллина характерно миотропное спазмолитическое действие , то есть расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.

Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами.

В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносные сосуды и может несколько снижать артериальное давление. Применяют платифиллин вводят внутрь, ректально или под кожу в основном при спазмах гладких мышц внутренних органов кишечная, печёночная, почечная колики, спастические боли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки , при бронхиальной астме.

В офтальмологической практике растворы платифиллина в виде глазных капель используют для расширения зрачков. Пирензепин Pirenzepine; гастроцепин блокирует преимущественно М-холинорецепторы. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками.

В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачков, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Назначают пирензепин внутрь при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Толтеродин Tolterodine; детрузитол преимущественно блокирует М 3 -холинорецепторы мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

В зависимости от рецепторов, различают м -холиноблокаторы и н -холиноблокаторы. К холинолитическим средствам относят тропановые алкалоиды атропин , скополамин и гиосциамин , содержащиеся в дурмане , красавке , белене , мандрагоре , скополии , дубоизии и в некоторых других растениях, а также антигистаминные препараты прометазин , дифенгидрамин и др.

М-холиноблокирующие средства

В зависимости от рецепторов, различают м -холиноблокаторы и н -холиноблокаторы. К холинолитическим средствам относят тропановые алкалоиды атропин , скополамин и гиосциамин , содержащиеся в дурмане , красавке , белене , мандрагоре , скополии , дубоизии и в некоторых других растениях, а также антигистаминные препараты прометазин , дифенгидрамин и др.

Злоупотребление холинолитиками часто встречается в наркологической практике [2]. Эти вещества являются блокаторами ацетилхолиновых рецепторов. Они оказывают многогранное влияние на организм : при интоксикации ими наблюдаются мидриаз , инъецированность склер, сухость кожи, повышенный мышечный тонус, задержка мочеиспускания, тахикардия , гипертермия [2].

В психическом отношении у человека наблюдается медикаментозный делирий. После выхода из него человек, как правило, ничего не помнит. Атропиносодержащие препараты влияют главным образом на периферические холинорецепторы. Лекарства для лечения паркинсонизма вызывают и центральный и периферический холинергический эффект. Некоторые антигистаминные средства вызывают центральный и периферический холинолитический эффект. При неправильной дозировке данных препаратов может возникать следующие психические эффекты: зрительные галлюцинации реже слуховые , бредовые представления , психомоторное возбуждение, дезориентировка в среде.

Благодаря этим эффектам эти вещества используются некоторыми людьми с рекреационными целями , чаще всего подростками [3]. Из всех антипаркинсонических препаратов наиболее часто в рекреационных целях используется циклодол [3].

При приёме дозы, превышающей терапевтическую в 3—4 раза, интоксикация может ограничиваться эйфорией, болтливостью, лёгкими слуховыми и зрительными галлюцинациями через 20—30 минут после употребления. Делирий в этом случае не наступает [4]. При приёме дозы, значительно превышающей терапевтическую дозу препарата, наблюдаются 4 фазы острой интоксикации [5] :. Проявляется в повышении настроения, приятном самочувствии, чувстве невесомости тела, теплоты. Музыка и звуки воспринимаются более ярко и чётко.

Длительность: 30—40 минут. Появляется заторможенность, вялость мыслей, головокружение, небольшие изменения в зрительном восприятии, желание прилечь. Фаза суженного сознания наступает через 40—45 минут после приёма и длится от 2 до 3 часов. В этой фазе сначала появляются лёгкие звуковые галлюцинации в виде щелчков, а затем красочные визуальные галлюцинации и связанные с ними слуховые , дереализация. Ощущается усталость и тяжесть в теле астенизация. Абстинентный синдром возникает у лиц, активно употребляющих циклодол более 1—1,5 года в высоких дозировках, и развивается на следующие сутки после прекращения приёма препарата [5].

Проявляется синдром в виде чувства слабости, боли в мышцах, раздражительности, дисфории , неусидчивости, беспокойства и тревожности. Возникает тремор всего тела, непроизвольные подёргивания мышц. Действие 10—15 семян обычно вызывает гипоманию и лёгкую эйфорию. При этом на физическом уровне они вызывают тошноту и рвоту , боль в животе, тахикардию , шум в голове, жар [3]. При употреблении 15—25 семян возникает делирий.

Может наблюдаться изменение схемы тела , метаморфопсии , зрительные и слуховые галлюцинации, дурашливость. Психотическое состояние на физическом уровне сопровождают жар, цианоз губ, гиперемия лица. Несколько дней может сохраняться расстройство зрения паралич аккомодации. Нелегальным образом тарен апрофен применяется в качестве галлюциногена. При этом тарен апрофен не вызывает физическую или психическую зависимость и привыкание. Материал из Википедии — свободной энциклопедии.

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии , проверенной 21 мая ; проверки требуют 2 правки. На эту тему нужно создать отдельную статью см.

Основная статья: Злоупотребление циклодолом. Основная статья: Злоупотребление димедролом. Классическая наркология. Марджани АН РТ, Наркомании и токсикомании. Дикорастущие лекарственные растения СССР.

Категория : Галлюциногены. Пространства имён Статья Обсуждение. В других проектах Викисклад. Эта страница в последний раз была отредактирована 18 апреля в Текст доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike ; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия. Подробнее см. Условия использования.

2.1.2.1.2.1. Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропаново-го ряда, полученные из растений семейства пасленовых Solanaceae : красавки Atropa belladonna , белены Hyosciamus niger , дурмана Datura stramonium и ско-полии Scopolia carniolica. Главным алкалоидом этих растений является L-ги-осциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина -атропин.

Из крестовника широколистного Senecio platyphyllus выделен алкалоид платифиллин производное метилпирролизидина. Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами. Он также вызывает расслабление ресничной цилиарной мышцы. Поэтому атропин и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме. Уменьшение тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

Блокируя М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус и моторику ЖКТ Атропин блокирует М 3 -холинорецепторы. Атропин блокирует М-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка и таким образом уменьшает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка.

Эти препараты используют главным образом в офтальмологии. Используют его также при синусовой брадикардии. Однако в настоящее время при бронхиальной астме используют в основном другие М-холиноблока-торы: ипратропия бромид и тровентол, которые вводят ингаляцион-но.

Эти вещества являются четвертичными аммониевыми соединениями. Уменьшение секреции хлористоводородной кислоты НС1 париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые другие М-холи-ноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пирензепин снижает секрецию НС1 в меньшей степени, чем атропин, но в отличие от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой М 2 - и М 3 -холинорецепторов. Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах гладкомышечных органов коликах : спазмах кишечника кишечная колика , желчных протоков печеночная колика ; в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.

Атропин используется как специфический антидот при отравлении М-холи-номиметиками и антихолинэстеразными средствами. Применяют атропин в виде атропина сульфата внутрь, парентерально и мест-но в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30—40 мин до еды. Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тро-пина и троповой кислоты.

Период полуэлиминации составляет 2 ч. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, связанные с блокадой М- холинорецепторов в различных органах и тканях:. У больных глаукомой атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин красавка, дурман, белена. Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэс-теразные средства, проникающие в ЦНС физостигмин.

Другие меры при отрав-. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости - искусственное дыхание. Препараты красавки белладонны содержат атропин. Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС проникает через гематоэнцефалический барьер. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах вызывает выраженное угнетающее действие на ЦНС.

Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные терапевтические системы доставки, которые представляют из себя накожные пластыри приклеивают на здоровую кожу за ухом , выделяющие скополамин в течение ч. По М-холи-ноблокирующему действию менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов , вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает артериальное давление.

Действие на зрачки менее продолжительное, чем у атропина и гоматропина. Гоматропин - синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам.

По фармаколо-. Применяется в офтальмологической практике для расширения зрачков. При ингаляционном введении мало всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей в кровь. Тропикамид применяется только в офтальмологии.

Блокируя М-холино-рецепторы круговой мышцы радужки и цилпарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации. Противопоказан при глаукоме.

Категории Авто. Предметы Авиадвигателестроения. Административное право. Административное право Беларусии. Безопасность жизнедеятельности. Введение в экономику культуры. Гидрология и гидрометрии. Гидросистемы и гидромашины. Медицинская психология. Методы и средства измерений электрических величин. Начертательная геометрия. Основы экономической теории.

Пожарная тактика. Процессы и структуры мышления. Профессиональная психология. Психология менеджмента. Современные фундаментальные и прикладные исследования в приборостроении. Социальная психология. Социально-философская проблематика. Теоретические основы информатики. Теория автоматического регулирования. Управление современным производством. Холодильные установки. История экономики. Экономическая история. Экономический анализ. Развитие экономики ЕС. Основные и оборотные средства предприятий.

Общая характеристика русской литературы XIX века. Расчет себестоимости турпродукта. Виды и жанры научного стиля. Школы менеджмента. Феодальная раздробленность. Владимиро-Суздальское княжество, Галицко-Волынское княжество, Новгород. Сдача сессии и защита диплома - страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном.

Блокаторы М-холинорецепторов

Таким образом, в отсутствие агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов. К М-холиноблокаторам относятся атропин , скополамин , плати-филлин , ипратропий , тропикамид , пирензепин , тригексифенидил. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При применении атропина в офтальмологии длительность действия препарата — несколько суток.

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную ресничную мышцу блок М 3 -холинорецепторов — цилиарная мышца расслабляется; натягивается цин-нова связка ресничный поясок , хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения ближние предметы кажутся расплывчатыми ; характерна микропсия видение предметов в уменьшенном размере. В связи с тем, что атропин стимулирует центры вагуса, тахикардии может предшествовать брадикардия.

Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной холи-нергической симпатической иннервации на потовые железы блок М 3 -холинорецепторов — потоотделение уменьшается. Кроме того, атропин блокирует М 3 -холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М 3 -холинорецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус кровеносных сосудов не меняется.

Однако длительность действия атропина на глаз около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например, тропикамид действует около 4 ч. Атропин применяют при брадиаритмиях и атриовентрикулярном блоке. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам.

Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Из лекарственных средств, содержащих атропин, в некоторых случаях используют препараты белладонны красавки - настойку и экстракты сухой и густой.

Эти препараты назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков при холецистите, желчнокаменной болезни. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчетливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как седативное успокаивающее средство. В практической медицине используют угнетающее влияние скополамина на вестибулярный аппарат.

Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. Мидриаз и циклоплегия развиваются через 20—30 мин. Длительность действия 2—4 ч. В офтальмологической практике используют также гоматропин, циклопентолат, которые действуют около 24 ч. Платифиллин — алкалоид крестовника.

Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами. Пирензепин гастроцепин блокирует преимущественно М1-холинорецепторы. В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Тригексифенидил циклодол оказывает выраженное угнетающее влияние на М-холинорецепторы ЦНС.

Применяется при болезни Паркинсона. Дарифенацин избирательно блокирует М 3 -холинорецепторы; может быть применен в клинике для снижения тонуса мочевого пузыря. К оглавлению. Применение атропина 1. Атропин применяют при бронхиальной астме. Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме! Поиск по медицинским сайтам:. Бесплатный хостинг uCoz.

ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Почему при давлении Кардиомагнил не помогает?

Комментариев: 5

  1. Liliya_4u:

    замечательные препараты для лечения людей

  2. Север:

    Спасибо! Статья хорошая, всё правильно… И мы про это знаем… К сожалению не всегда придерживамся правил.

  3. Клаус:

    русского к себе в гости. Собрался Иван и поехал. Друг-кавказец встретил его

  4. niksab73:

    Подарили две коробки кубинских сигар…

  5. Николай О.:

    Насчёт дочери (вернее дочерей, одна из них дочь мужа от первого брака) тоже ошибаетесь. Они ближе ко мне. Что мне о них говорить? Старшая дочь замужем, живёт в Канаде. Младшая учится на ювелира. Дома хозяйничает не хуже моего. Отца и меня любит и уважает. Что ещё нужно-то?